Зидовудин и Ламивудин

ЗИДОВУДИН+ЛАМИВУДИН-ВИАЛ

Зидовудин и Ламивудин
– зидовудин (zidovudine)
– ламивудин (lamivudine)

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки гравировка логотип производителя (аббревиатура “ВС”, заключенная в овал); на изломе – ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
зидовудин300 мг
ламивудин150 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 90 мг, карбоксиметилкрахмал натрия – 36 мг, кремния диоксид коллоидный – 6 мг, магния стеарат – 6 мг, повидон К30 – 6.68 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза – 7.172 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) – 2.941 мг, титана диоксид – 0.207 мг.

60 шт. – контейнеры полимерные (1) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин – высокоэффективные избирательные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ).

Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи.

Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V), расположенном рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.

Штаммы вируса с мутацией M184V демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и обладают меньшей репликативной активностью in vitro. Исследования, проведенные in vitro, показали, что зидовудин-резистентные изоляты вирусов могут приобрести чувствительность к зидовудину в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1.

Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию М184V.

У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ.

Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций.

Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой шести пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток.

Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной антиретровирусной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).

Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Профилактика заражения

Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1–2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы.

Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно; контролируемых исследований не проводилось.

Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакокинетика

Прием комбинированного препарата ламивудин/зидовудин эквивалентен приему натощак ламивудина и зидовудина по отдельности.

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из ЖКТ. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, а зидовудина – 60–70%.

После приема комбинации ламивудин/зидовудин внутрь Сmax ламивудина и зидовудина отмечались через 0.75 (0.5-2) ч и 0.5 (0.25-2) ч и составили 1.5 (1.3-1.8) мг/мл и 1.8 (1.5-2.2) мг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Прием размельченных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% размельченной таблетки.

При в/в введении средний Vd для ламивудина и зидовудина составляет 1.3 и 1.6 л/кг соответственно.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38%.

Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания с белками маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0.12 и 0.5 соответственно.

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболическое взаимодействие ламивудина маловероятно ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50–80% принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

T1/2 ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч×кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы.

При в/в введении зидовудина средний T1/2 составляет 1.1 ч, а средний системный клиренс – 1.6 л/ч×кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0.34 л/ч×кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей в возрасте старше 5–6 мес фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема препарата во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60–74%, в среднем 65%.

Cmax составляет 4.45 мкМ (1.19 мкг/мл) после приема 120 мг/м2 зидовудина в форме раствора и 7.7 мкМ (2.06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м2. Доза 180 мг/м2 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 10.7 ч×мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз/сут у взрослых (AUC24 10.

9 ч×мкг/мл).

В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м2 3 раза/сут и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза/сут. Системная экспозиция (AUC и Сmax) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65%) была снижена у детей в возрасте до 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам.

Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC0-12 достигает 3800–5300 нг×ч/мл.

Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с КК менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция дозы требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание СD4+-клеток менее 500 в 1 мм3).

Противопоказания

Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75×109/л) или анемии (гемоглобин менее 75 г/л или 4.65 ммоль/л); повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту препарата.

Дозировка

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза препарата для взрослых и подростков с массой тела не менее 30 кг составляет 1 таб. 2 раза/сут; для детей с массой тела от 21 до 30 кг – по 0.5 таб. утром плюс 1 таб. вечером; для детей с массой тела от 14 до 21 кг – по 1/2 таб. 2 раза/сут.

Детям с массой тела менее 14 кг, а также в тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции печени препарат следует применять с осторожностью.

При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении комбинированного препарата невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты.

В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания.

В состав препарата входят ламивудин и зидовудин, поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и

Источник: https://health.mail.ru/drug/zidovudinlamivudinvial/

Зидовудин и Ламивудин: побочные эффекты и инструкция по применению, аналоги

Зидовудин и Ламивудин

Ламивудин и Зидовудин — фармацевтические продукты, главное предназначение которых — лечение ВИЧ-инфекции. Торговое название — Комбивир.

Средство состоит из двух антиретровирусных средств, которые вместе обеспечивают более действенный эффект, чем в одиночном приеме. Сокращают полипрагмазию.

При комплексном приеме средство способно повысить уровень CD4-лимфоцитов и снизить вирусное давление.

Препарат Комбивир (Зидовудин+Ламивудин)

Показания к использованию

Инструкция: медикаментозное средство предназначается пациентам при массе тела не менее 14 кг, при наличии ВИЧ-инфекции.

Фертильность

Информации о воздействии компонентов препарата на репродуктивную функцию женщин нет. На количественный состав, морфологические признаки и жизнеспособность семенной жидкости воздействие не обнаружено.

Беременность

Применение препарата не желательно в начале беременности

Недостаточно исследована безопасность использования Ламивудина в состоянии беременности. Медикаментозное средство не рекомендовано к приему в начале беременности. Исключение составляют случаи, когда необходимое воздействие веществ для матери не выше допустимого риска для ребенка.

Доказано, что применение беременными Зидовудина и введение лекарства младенцам способно понизить ВИЧ.

По Ламивудину аналогичных сведений нет. Лекарство назначается беременным, когда вероятная польза лекарственного средства для матери намного превосходит допустимый порог опасности для ребенка.

Отсутствие исследовательской информации не отменяет назначения на проведение антиретровирусного лечения в состоянии беременности для избегания заражения ВИЧ ребенком.

Период лактации

Медики запрещают ВИЧ-инфицированным женщинам грудное кормление новорожденного. Это необходимо для исключения возможности передать младенцу ВИЧ-инфекцию, так как вещества легко попадают в грудное молоко.

Состав препарата

1 таблетка, покрытая пленкой, 300 мг+150 мг, содержит:

  1. Активные вещества: зидовудин — 300 мг, ламивудин — 150 мг.
  2. Наполнители: кремниевый коллоидный диоксид — 8 мг, натрий кроскармеллозы — 35,7 мг, стеарат магния — 7,5 мг, повидон К30 — 21,3 мг, микрокристаллическая целлюлоза — 197,5 мг.

https://youtu.be/2Rsza0RgsZ4

Лечебные свойства

Основные свойства компонентов препарата следующие:

  • быстро впитывается;
  • распределяется по всем жидкостям организма;
  • попадает в спинной мозг и мозговое вещество головы;
  • проходит плацентарный барьер.

Компоненты лекарственного средства выделяются посредством мочи через почки. Время полувыведения – 6 часов.

Медикаментозное средство относится к лекарствам, рекомендованным для терапии ВИЧ. Они входят в группу обязательных и наиболее значимых препаратов. Одновременное применение Зидовудина и Ламивудина смягчает давление ВИЧ и снижает процент синтеза стойких вирусных штаммов.

Препарат допускается к использованию в качестве средства помощи в чрезвычайной ситуации. Рекомендуется прием в течение двух первых часов с момента возможной инфекции. ВИЧ и СПИД, которые развиваются после инфицирования, относят к особо опасным заболеваниям, несущим социальную угрозу. Лечение осуществляется бесплатно в амбулаторных условиях или условиях стационара.

Лечение и правила приема

Таблетки необходимо запивать большим количеством воды

Пациенты с ВИЧ-инфекцией часто имеют много побочных заболеваний, поэтому немаловажно брать в расчет всю историю терапии: так, дисфункция почек требует корректировки дозы, поскольку выведение препарата из организма задерживается и происходит скопление активного вещества. При сильном повреждении печени, циррозе увеличивают дозировку Зидовудина. Именно поэтому препараты советуют вводить раздельно, причем в разное время.

В аналогичных ситуациях, когда необходима корректировка дозы каждого средства в отдельности, прием разделяют на отдельное введение. Принимаются таблетки утром и вечером по 1 штуке вместе с большим количеством воды.

Абсорбция веществ ускоряется, если употребление средства осуществляется между приемами пищи. На эффективность медикаментозного средства это не оказывает влияния. Очень важно четкое применение в одно и то же время с одинаковым перерывом.

Специфика воздействия препарата на людей после шестидесяти лет не исследовалась. Однако, принимая во внимание побочные эффекты, стоит отметить, что прием медикаментозного средства людьми после шестидесяти лет без контроля врача не допускается. Препарат разрешается к применению с четвертого месяца беременности.

Руководство по приему

Использование пероральное. Для точности дозировки таблетки проглатываются целиком. Допускается дробление препарата и смешивание с твердой пищей. Допустимо разведение средства водой. В этом случае немедленно принимается вся полученная смесь.

https://youtu.be/NSc8Cvwa47Y

Лечение младенцев Ламивудином и Зидовудином целесообразно начинать с двенадцатой недели жизни. Для детей, вес которых не достиг 14 кг, схема приема рассчитывается индивидуально, по каждому препарату отдельно. При весе от 14 кг до 21 – половина дозы в два введения утром, в вечернее время. Когда вес пациента составляет более 30 кг, дозировка идентична взрослой.

В ситуации, когда необходимы корректировка дозы отдельного препарата или снижение дозировки общего приема, используют отдельные препараты.

Руководство по приему для различных групп больных:

Применение препарата в пожилом возрасте требует особой осторожности

  1. Возраст более 60 лет. Информации о специфике приема лекарственного средства у людей старше 60 лет нет. В силу возрастных изменений и наличии побочного действия следует быть предельно внимательными.
  2. Больные с дисфункцией почек.

    Для этой группы пациентов возможен только раздельный прием.

  3. Больные с дисфункцией печени. Для больных с данной патологией необходим только раздельный прием.
  4. Больные с гематологическими нарушениями.

    Вследствие высокой сложности корректировки дозы из-за снижения показателя гемоглобина и нейтропении рекомендуется отдельный прием.

Побочные эффекты

Препарат не назначается:

  • при гиперчувствительности к отдельным компонентам;
  • при острой нейтропении;
  • при тяжелой форме анемии;
  • при весе, меньше допустимой нормы.

Решение о раздельном приеме препаратов Зидовудина и Ламивудина принимает только лечащий врач. Он же подбирает соответствующую требованиям дозировку, учитывая субъективное отличие конкретного больного. Комплексный препарат заменяется на монопрепараты в следующих случаях:

При панкреатите прием препарата отменяется

  • нарушена функциональность работы печени и почек;
  • имеется потребность антивирусного лечения ребенка весом менее допустимой нормы;
  • необходимо лечить ВИЧ-инфекцию у людей после 60 лет.

Если у больного диагностируется панкреатит, то прием срочно отменяется. Терапия будет продолжена после отмены диагноза.

Применять средства в лечении больных с циррозом печени, возникшим как следствие хронического гепатита В, нужно осторожно, так как существует риск всплеска гепатита В после остановки приема.

Препарат запрещен для приема беременным на сроке до трех месяцев. Это вызывает необратимые трансформации в развитии плода. Возможна патологическая модификация, несовместимая с жизнью. Прием медикаментозного средства во втором и третьем триместрах возможен по рекомендации врача, когда польза от лекарства для матери значительно превосходит риск для младенца.

Медицинские исследования совершенно точно доказали, что применение медикаментозного средства при беременности значительно снижает численность трансляции вируса от матери к новорожденному. Учитывая серьезность и тяжесть недуга, польза от снижения вероятности заразиться для младенцев значительно превосходит развитие негативных последствий.

Источник: https://medgepatit.com/medikamenty/zidovudin-i-lamivudin/

Ламивудин и зидовудин (150 мг/300 мг)

Зидовудин и Ламивудин

  • русский
  • қазақша

Ламивудин и зидовудин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг/300 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: ламивудина 150.00 мг, зидовудина 300 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристалическая (Авицел PH 101), натрия крахмала гликолят (Приможель), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат,

состав оболочки: оболочка Опадрай 13В58802 Белый: гидроксипропил-метилцеллюлоза 2910/Гипромеллоза 6 сP, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80.

Описание

Таблетки модифицированной капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой “С” и “60” на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Зидовудин и ламивудин.

Код АТХ J05АR01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–84%, зидовудина — 60–70%.

При приеме натощак ламивудин 150 мг+зидовудин 300 мг оказался биоэквивалентен ламивудину 150 мг и зидовудину 300 мг, которые применялись в отдельности.

Уровень абсорбции площади под кривой «концентрация-время» (AUC∞) и период полувыведения ламивудин 150 мг+зидовудин 300 мг были одинаковыми вне зависимости от того, применялся препарат с пищей или натощак.

Однако при применении препарата вместе с пищей, скорость абсорбции максимальной концентрации (Cmax) и время достижения максимальной концентрации (tmax) замедлялись, т.е. требовалось больше времени на всасывание препарата в организме.

Учитывая вышеизложенное, препарат может применяться как с приемом пищи, так и натощак.

После приема внутрь однократной дозы 150 мг/300 мг Ламивудина и зидовудина максимальные концентрации ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,50–2,00) ч и 0,50 (0,25–2,00) ч соответственно и составили 1,6 мкг/мл (32 %) и 2,0 мкг/мл (40 %) соответственно. Значения для AUC составили 6,1 мкг·ч/мл (20%) и 2,4 мкг·ч/мл (29%), соответственно.

Ламивудин показывает линейную фармакокинетику диапазона терапевтической дозы и ограниченное связывание с основным белком плазмы крови альбумином (в лабораторных условиях, менее 36% альбумина в сыворотке крови).

Связывание зидовудина с белками плазмы крови составляет 34-38%.

Ламивудин и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2–4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Вероятность метаболических лекарственных взаимодействий с ламивудином является низкой из-за незначительного печеночного метаболизма (5-10%) и слабого связывания с белками плазмы. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Выведение ламивудина зависит от функции почек.

5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом препарата в плазме крови и моче и составляет около 50-80% принятой дозы, которая выводится путем почечной экскреции. После внутривенного введения в крови также определялся метаболит – 3'-амино-3'-дезокситимидин.

Средний общий клиренс ламивудина приблизительно составляет 0,32 л/ч/кг, с преимущественно почечным клиренсом > 70% посредством органической катионной транспортной системы. Исследования, на пациентах с почечной недостаточностью, демонстрируют, что почечная дисфункция влияет на выведение ламивудина. Снижение дозы требуется для пациентов с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин.

Из исследований с использованием внутривенного зидовудина, средний конечный период полувыведения из плазмы составил 1,1 часа, а средний общий клиренс составил 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина рассчитан как 0,34 л/ч/кг, указывая на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками. Концентрации зидовудина повышены у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Фармакодинамика

Ламивудин и зидовудин являются избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М-трифосфата (ТФ).

Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи.

Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Применение Ламивудина и зидовудина замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Показания к применению

– лечение ВИЧ-инфекция в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей старше 12 лет

Способ применения и дозы

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Таблетку следует запивать водой, проглатывая таблетку целиком. Ламивудин и зидовудин можно принимать независимо от приема пищи.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу, а так же отменить один из компонентов Ламивудина и зидовудина, можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Взрослым и детям старше 12 лет и массой тела более 30 кг назначают

по одной таблетке два раза в сутки.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами

При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина.

Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией.

Поскольку, назначая Ламивудин и зидовудин, невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение у пациентов пожилого возраста

Специальных данных по применению Ламивудина и зидовудина у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Побочные действия

Очень часто (>1/10)

– головная боль

– тошнота

Часто (>1/100, 1/1000,

Источник: https://drugs.medelement.com/drug/%D0%BB%D0%B0%D0%BC%D0%B8%D0%B2%D1%83%D0%B4%D0%B8%D0%BD-%D0%B8-%D0%B7%D0%B8%D0%B4%D0%BE%D0%B2%D1%83%D0%B4%D0%B8%D0%BD-150%D0%BC%D0%B3-300%D0%BC%D0%B3-%D0%B8%D0%BD%D1%81%D1%82%D1%80%D1%83%D0%BA%D1%86%D0%B8%D1%8F/217747151477650953?instruction_lang=RU

Зидовудин + Ламивудин (Zidovudine + Lamivudine)

Зидовудин и Ламивудин
Зидовудин + ЛамивудинZidovudinum + Lamivudinum (род. Zidovudini + Lamivudini)

  • Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях
  • B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная
  • Комбинация избирательных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 с синергическим противовирусным действием.

    RxList.com

    Ламивудин и зидовудин являются синтетическими нуклеозидными аналогами с активностью против ВИЧ-1.

    Ламивудин имеет молекулярную массу 229,3 г/моль. Представляет собой растворимый в воде кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета.

    Зидовудин имеет молекулярную массу 267,24 г/моль. Представляет собой кристаллическое вещество от белого до бежевого цвета, без запаха. Растворимость в воде составляет 20,1 мг/мл при температуре 25 °C.

    Фармакодинамика

    Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин — синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата.

    Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи.

    Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

    In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

    Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V) рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ.

    Данные варианты вируса возникают как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.

    Штаммы вируса с M184V мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

    Исследования, проведенные in vitro, показали, что зидовудинрезистентные изоляты вирусов могут развить чувствительность к зидовудину, если они приобретут резистентность к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

    Мутации в кодоне M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1.

    Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудинрезистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию M184V.

    У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину, клиническое значение этого явления не установлено.

    Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ.

    Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением по крайней мере четырех или шести мутаций.

    Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие ингибиторы обратной транскриптазы.

    Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

    В одном случае мутации происходят в позициях 62, 75, 77, 116 и 151 обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае — в мутации T69S с вставкой шести пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также другим НИОТ. Оба вида мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

    В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1-нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудинсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

    По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к ним in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудинрезистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

    Тесты на чувствительность ВИЧ к ЛС in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

    Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния). Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

    Профилактика заражения. Международные руководства рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1–2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например после укола иглой).

    В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение следует проводить в течение 4 нед.

    Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно, контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

    Фармакокинетика

    Всасывание. Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, а зидовудина — 60–70%. После приема внутрь комбинации зидовудин + ламивудин Сmax отмечались через 0,75 (0,5–2) и 0,5 (0,25–2) ч и составили 1,5 (1,3–1,8) и 1,8 (1,5–2,2) мкг/мл соответственно.

    Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

    Распределение. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (70% с участием катионной транспортной системы. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

    Особые группы пациентов

    Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

    Дети. В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет.

    Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам.

    Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

    Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

    Нарушение функции печени. Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

    Беременность. Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, это подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

    RxList.com

    Фармакокинетика

    Взрослые

    Одна таблетка комбинации зидовудин + ламивудин была биоэквивалентна приему 1 табл. ламивудина (150 мг) плюс 1 табл. зидовудина (300 мг) после применения однократной дозы натощак у здоровых добровольцев (N=24).

    Ламивудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое.

    Приблизительно 70% в/в дозы ламивудина обнаруживается в моче в неизмененном виде.

    Метаболизм ламивудина является несущественным путем выведения (приблизительно 5% пероральной дозы через 12 ч), единственный известный метаболит у человека — транс-сульфоксидное производное.

    Зидовудин. После перорального применения ламивудин быстро абсорбируется и экстенсивно распределяется. Связывание с белками плазмы крови низкое. Зидовудин элиминируется преимущественно путем печеночного метаболизма.

    Основным метаболитом является глюкуронид зидовудина, AUC которого примерно в 3 раза больше AUC зидовудина. Почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида после перорального применения составляет 14 и 74% дозы соответственно.

    Второй метаболит — 3'-амино-3'-дезокситимидин – обнаруживается в плазме крови, AUC этого метаболита составляет пятую часть AUC зидовудина.

    В организме человека ламивудин и зидовудин не подвергаются значительному метаболизму ферментами системы цитохрома P450.

    Ниже суммированы фармакокинетические свойства ламивудина и зидовудина при приеме натощак.

    Пероральная биодоступность, %: ламивудин (86±16) (N=12), зидовудин (64±10) (N=5).

    Кажущийся Vd, л/кг: ламивудин (1,3±0,4) (N=20), зидовудин (1,6±0,6) (N=8).

    Связывание с белками плазмы крови, %: ламивудин

    Источник: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3379.htm

    ОкругДоктора
    Добавить комментарий